Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键的发展年度回顾

癫痫各个领域关键因素困难重重等奖项回顾为我们呈现了在过去的 2018 年中所所获取的关键因素困难重重，在这些书评中所，该各个领域的主要领域专家描述了他们挑选的上半年 3-5 项关键因素困难重重，概述了它们的临床冲击，以及对意味著和未来科学研究的冲击。

该等奖项回顾在线发表于消化不良各个领域权威学术期刊 Nature Reviews Rheumatology（冲击遗传物质 IF：15.661）上，小编将远方您饱览癫痫各个领域依托困难重重的精彩内容。

1-高血压的防止和化学疗法

2018 年，高血压发烧的化学疗法获取了重大困难重重，用到了一种更是进一步由护士积极支持的降低胰脏钠的管理分析方法，并有证据表明别嘌呤酰胺显然比非布司他不具能够的心微血管可靠性。

关键因素困难重重：

以护士为积极支持的护理可以优化高血压病变的治果，而且不具并成本品质 1

非布司他在高血压和心微血管结核病病变中所应将谨慎运用于 2

IL-1β必需性剂康纳单促可以防止高血压发烧而不变动胰脏钠水平 3

高血压的管理决定

编号

推荐发表意见

1

医疗卫生人员需缺少医疗卫生就其资讯，做好病变教育兼职

医疗卫生人员运用于癫痫学亦会胰脏钠决定进行达标化学疗法，进而缺少有效的高血压管理

妥善解决病变对结核病的看法，并向他们缺少有关高血压的性质、情况、联系、灾难性和化学疗法方案的资讯

2

分析高血压的严重某种程度和胃癌

高血压的严重某种程度可以通过高血压石质的共存或MRI上的侵蚀来分析

对高血压、砂糖尿病、慢性肾脏结核病、心微血管结核病、心微血管结核病等共病应将进行乳癌和必需化学疗法

3

设定胰脏钠溶解度的最大限度

一般病变 6u2009mg/dl

高血压石质高血压、侵蚀性高血压病变 5 mg/dl

4

开始降钠化学疗法

根据共存的胃癌必需降低钠化学疗法和起始化学疗法的剂量

运用于别嘌呤酰胺作为梯队化学疗法

非布司他化学疗法同时共存心微血管结核病的病变需要谨慎

确保病变对显然在开始降低钠化学疗法期间频繁发生的高血压发烧有防止性，有防止高血压发烧的拟定

5

数据分析胰脏钠和滴定钠化学疗法以达到最大限度

每月数据分析胰脏钠，直到达到最大限度

频繁的随访病变显然有助于仍要化学疗法

确保降钠化学疗法应有

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

概述：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞会降解是 RA 潜在的载体化学疗法间接地

长期以来细胞会降解依然是本能学的依托，但在过去的十年中所，我们逐渐认识到细胞会本能能量学在调节特异性细胞会功能方面的重要性。2018 年的机制科学研究不太可能阐释细胞会降解是类消化不良病症的潜在化学疗法途径。

如何通过新陈降解来调控水肿的呢？上头我们来看类消化不良病症 (RA) 中所细胞会降解调节基质和特异性细胞会的水肿每一次，如下图上图。己砂糖还原酶 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞会内 RA 关节并成细胞分化会由此可知滑膜细胞会的侵入性。通过天冬氨酸酶 GPR91 转换并成的天冬氨酸正向自体细胞会的微血管转化并成，通过低氧正向遗传物质 1α(HIF1α) 调节微血管自体生长遗传物质 (VEGF) 转化并成。造血特异性细胞会中所灭活砂糖原合并成酶还原酶 3β(GSK3β) 随之而来砂磷酸化和氧化磷酸化缩减，活性氧转化并成缩减，肝细胞膜电位缩减，肝细胞就其膜的形并成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素困难重重：

并成细胞分化会由此可知滑膜细胞会激砂磷酸化，表达大量己砂糖还原酶 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞会内其侵入表M-；受阻 HK2 是一种更是进一步化学疗法策略 1

通过天冬氨酸酶 GPR91 摄取的天冬氨酸正向自体细胞会的微血管转化并成表M-，通过低氧正向遗传物质 1α细胞会内微血管自体生长遗传物质肠道，随之而来移入、侵入和微血管萌发缩减 2

在类消化不良性病症和冠状动脉结核病中所，砂糖原合并成酶还原酶 3β间接地细胞会内依赖于核糖体到肝细胞运输钙，特异性细胞会的降解活动缩减 3

概述：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 发烧机制中所微本能组的依赖性

结构性性结核病（SLE）是多器官诱发结核病的体现，它是由寄主抵御间接地的过度活化和对最大体的一个人组并成部分的特异性标识导致。在 2018 年，十二指肠特异性和候选病原体的功能障碍扩张并成为 SLE 发烧机制中所立足于的关键因素困难重重。

关键因素困难重重：

在狼疮易感动常为模M-和结构性性结核病 (SLE) 病变亚群中所，病原体从肾脏转移到胰脏，显然涡轮机趋化因子就其DNA的表达和自身病原体的造成了 1

对核砂糖体 Ro60 的独有酵母菌共栖相异常为进行特异性启动，可使易感个体造成了荷尔蒙诱发和结核病就其的诱发 2

与干旱肉瘤病变近似于，SLE 病变十二指肠肠胃多由此可知性受限；相比之下，这两组病变的口腔肠胃组并成有不大联系性 3

上头是显然导致 SLE 发烧的特异性本能机制示意图：在健康人群中所，十二指肠屏障亦然存，由多种常为种组并成的十二指肠肠胃受制于稳定正常正常。发生明显的结构性性结核病 (SLE) 显然与十二指肠肠胃多由此可知性受限和十二指肠屏障受到破坏有关，从而随之而来许多各有不同的肠胃就其的特异性功能障碍。酵母菌转移到引流肺部和胰脏可随之而来芳基烷烃酶 (AhR) 系统会的激活、I M-趋化因子 (IFN) 就其DNA的表达缩减以及自身病原体的造成了。中期十二指肠定植形并成 B 细胞会纳，并且有助于微本能群常为种的平衡和对涉及诱发发烧机理的本能诱发的酵母菌直向相异常为的敏感性。暴露于酵母菌直系相异常为可以引来自身病原体（例如核砂糖核亚基 Ro60）的造成了。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

概述：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 必需性剂来优化化学疗法

Wnt 频谱诱导间接地是迄今为止用于骨质疏松症的合并成降解化学疗法的最大限度。2018 年的科学研究揭示了更是多关于内源性管控 Wnt 就其频谱诱导的资讯，包括天然 Wnt 必需性机制和更是进一步合并成降解频谱通路，可以用来解决原因意味著化学疗法造成了的单打独斗。

关键因素困难重重：

内源性 Wnt 必需性剂在骨中所的调高，这显然是促增生亚基化学疗法的合并成降解依赖性的应用软件期情况，也显然是促 Dickkopf 就其亚基 1 化学疗法的有限清热的情况 1-2

Wnt1 频谱通路显然是一种更是进一步低密度脂亚基酶就其亚基 5 (LRP5) 独立的合并成降解间接地 3

现在认为粘液氨酰胺-1-过氧是催化依赖性遗传物质，现在显然是促转换并成化学疗法的途径 4

针对经典 Wnt 频谱诱导的化学疗法造成了的单打独斗有很多：针对低密度脂亚基酶就其亚基 5 (LRP5) 细胞会内的 Wnt 频谱转导 (Wnt/LRP5 频谱转导) 的促增生剂化学疗法的初始剂量虽然是合并成降解的，更是亦会引来天然 Wnt 必需性剂的调高，并在后续相同剂量的化学疗法中所被缩放。随着时间的推移，这种调高必需性了化学疗法的合并成降解依赖性，随之而来「化学疗法应用软件」。2018 年确定了包含 Wnt 频谱转导和粘液氨酰胺-1-过氧频谱间接地在内的合并成（或半合并成）频谱间接地。这些间接地应该受到天然 Wnt 必需性剂调高的受到限制亦然不确切。攻克 Wnt 必需性剂调高的其他分析方法是受阻多种必需性剂或引入无化学疗法期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

概述：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-必需性 JAK 必需性剂时代的到来

Janus 还原酶（JAK）必需性剂（jakinibs）通过大量细胞会遗传物质载体下游频谱诱导，可有效化学疗法诱发性结核病和消化不良性结核病。现在不太可能研发出更是进一步 JAK 必需性剂，可以必需性必需性个体 JAK 细胞会间接地，享有更是窄细胞会遗传物质谱，但这些必需性剂与既有药品相比如何？

关键因素困难重重：

Filgotinib 是一种 JAK1 必需性必需性剂，在银屑病病症的化学疗法中所显着，且无法意想不到的可靠性原因 1

非甾体类阿司匹林无效的强直性脊柱炎病变采用 Filgotinib 显着 2

2 个 III 期临床试验证明必需性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中所的理论上 3-4

概述：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇