基于肠促胰素的血糖控制：将会 50 年的发展

肠促皮质醇可抑制（Incretin）是一类在食物糖类物质激发下，由十二指肠内腺体细胞膜化学合成腺体的甲状腺可抑制，可通过促使β细胞膜的皮质醇岛可抑制腺体、减缓α细胞膜不适当的皮质醇升糖浆可抑制腺体、延缓胃排空及减缓甲状腺可抑制等多个捷径参与机体高血压一个系统调节。

在即使如此的十年里，基于肠促皮质醇可抑制的疗法止痛剂，还包括皮质醇高高血压可抑制样胺基酸 1（GLP-1）特异性低剂量和二胺基酸基蛋氨酸（DPP-4）类固醇，更是佳了对 2 型式白血病的整体管理。现在的疗法选择还包括长效 GLP-1 特异性低剂量、GLP-1 酰胺和系统化皮质醇岛可抑制以单独比例组合成的混杂有效成分以及皮下植入的可长年施打 GLP-1 特异性低剂量的微型式渗透泵。

预见，口服或诱发 GLP-1 酰胺有但会带入现实。此外，口服促 GLP-1 腺体剂如通过 G 蛋白衍生物特异性、核法尼醇 X 特异性（FXR）以及 G 蛋白衍生物胆汁酸应答特异性（TGR5）现在仍在研究成果收尾。

GLP-1 与其它肝甲状腺可抑制如 YY 胺基酸、皮质醇高高血压可抑制、胃泌可抑制、依赖性促皮质醇岛可抑制（GIP）、肠促皮质醇酶胺基酸、皮质醇泌可抑制，血管活性肠胺基酸（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶应答胺基酸（PACAP）的结合但会缩减 GLP-1 下降高血压和身高的effect。基于肠促皮质醇可抑制疗法在其它层面的运用也受到越来越多的关心，如 1 型式白血病、糖浆激素异常、成年人、多囊卵巢综合征、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）和非酒精性脂肪皮肤病（NASH）、甚至大脑ACS病变等全面性。

因此，在预见几年基于肠促皮质醇可抑制的疗法但会非常局限于 2 型式白血病。这书评是 Diabetologia 华尔街日报「预见 50 年」活动评论第四部中的的一篇，以庆祝 Diabetologia 华尔街日报创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促皮质醇可抑制疗法的「圣者和今生」

基于肠促皮质醇可抑制疗法的蓬勃发展是降糖浆新的止痛剂系统化研究成果非常成功且具备代表性的例子。在人体内研究成果中的发掘出，口服和施打后皮质醇岛可抑制腺体的缩减量并不相同，随后发掘出这一成因的情况是肠促皮质醇可抑制 GIP 和 GLP-1 的功用。科学界化学合成和氢化了这些胺基酸甲状腺可抑制并通过施打至 2 型式白血病病变，由此发掘出了 GLP-1 的降糖浆活性。后来，DPP-4 类固醇被断定为提高小分子 GLP-1 的有效捷径。

今天，有并不相同种类式的 DPP-4 类固醇可以使用，尽管其骨架和止痛代动力学有所差异，但这些有机化合物的止痛效学结构上和诊断或多或少相似。各种 GLP-1 酰胺已采用并不相同的延长方式在（如绑定、氨基酸侧链、共价衍生物大分子以及氢化基于微球的缓效有效成分）。

举例来说，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要支配餐后高血压）和长效（24 小时具备活性、主要支配耐受高血压及减少餐后高血压瞬时）两种有效成分。并不相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 类固醇的结构上使得基于肠促皮质醇岛可抑制的疗法更是为个性化。

基于肠促皮质醇可抑制疗法的无疑：现在并能看见的

GLP-1 特异性低剂量层面已经有的蓬勃发展主要集中的在长效有效成分（即每周或更是一段时长服用一次）和更是加便利的给止痛系统及服用笔设备。现在，各种一周一次 GLP-1 特异性低剂量仍未被引进或所处诊断试验收尾。鉴于其疗法窗狭窄，界定为降糖浆缺点和肝道副功用密切关系的抵消，比起现有的有机化合物，预见的长效 GLP-1 特异性低剂量有所提高治果而副功用减少似乎或许会。

其它还包括皮下植入的微型式渗透泵，并能连续 6 个月或更是一段时长释放艾塞那胺基酸。另外，有些国家有 GLP-1 酰胺和系统化皮质醇岛可抑制以单独比例混杂的组合成剂。这种混杂有效成分与个别有机化合物比起优势在于整体上能更是好地支配血浆胆红可抑制（HbA1c）且较 GLP-1 特异性低剂量单止痛疗法焦虑副功用经常出现率更是低。

与开发长效有机化合物/有效成分的蓬勃发展趋势相对应，实质性概述其疗法吸引力甚至短效 GLP-1 酰胺对于支配餐后高血压也将带入旅游者。预见有机化合物的放射性较短效有效成分更是短大部分 1 ~2 h，这些有机化合物但会作为长效 GLP-1 特异性低剂量或酰胺对系统化皮质醇岛可抑制疗法的多余。短效 GLP-1 酰胺的一个缺点是焦虑和呕吐的经常出现率更是高。现在，一周一次的口服 DPP-4 类固醇也准备研究成果中的。

基于肠促皮质醇可抑制疗法的无疑：现在还未看见的

给止痛的新的捷径

施打 GLP-1 并能实际上使高血压恢复正常，且 GLP-1 酰胺具备较强的降高血压effect，但皮射仍很难使许多病变高血压恢复正常。经过DPP-4 类固醇疗法，HbA1c

其它给止痛方法有还包括：诱发有效成分，但肺部中的 GLP-1 的局部增殖effect但会限制这种方法有；口腔或口腔给止痛，即使如此仍未有所概述，但或许会在诊断实践中的运用；GLP-1 直接进入人体内消化道（如腹腔或施打）的给止痛捷径在预见但会非常需要实质性概述。

弱化小分子 GLP-1 腺体是预见没人概述的解决方案。现在针对十二指肠 L 细胞膜 G 蛋白衍生物特异性（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的解决方案理论上并能支配高血压，但支配高血压有效的有机化合物实用性差。其它选择还包括糖类先于负担，主要是酵素所含。事实上，成年人疗程后小分子 GLP-1 pH缩减了约 5 – 10 倍，这强烈支持激发小分子 GLP-1 腺体的基本概念，但是现在还未发掘出理想的激发 L 细胞膜腺体 GLP-1 的方法有。

可以现实，在预见 50 年，基因疗法但会超过一个为广泛的诊断运用水平。通过基因疗法技术，皮质醇高高血压可抑制原通过基因疗法技术（如能用腺病毒）转移到其它种类式的细胞膜但会会致使小分子 GLP-1 腺体增多。

GIP 特异性低剂量和-HT

由于其并能弱化餐后激发皮质醇岛可抑制腺体的生理功用，GIP 已被相信作为一个潜在的降糖浆止痛剂。然而，并不相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式白血病病变中的促皮质醇岛可抑制腺体功用非常显著，甚至有路透社 GIP 并能缩减皮质醇高高血压可抑制水平。在高高血压动物假设中的，化学修饰的 GIP 酰胺具备一定的降高血压effect，但并并未在 2 型式白血病病变中的进行检验。

同时，在啮齿类动物假设中的，GIP -HT并能更是佳皮质醇岛感伤阻止成年人蓬勃发展，但或多或少地，这类锌也尚未在白血病或成年人病变中的进行检验。鉴于 GIP 在促使皮质醇岛可抑制腺体和脂肪沉积全面性存在其余部分比如说的effect，我们很难肯定 GIP 特异性低剂量或-HT能发挥疗法功用。

双/酶

除了 GLP-1 ， GIP 和其他胺基酸类甲状腺可抑制也有降糖浆功用。在动物假设中的，应答皮质醇高高血压可抑制特异性并能更是佳成年人和皮质醇岛可抑制抵御。虽然 GIP 和皮质醇高高血压可抑制在 2 型式白血病和成年人病变中的的诊断疗法中的似乎并并未展现出足够的证据，但在不久的将来这些甲状腺可抑制与 GLP-1 联用但会带入一种新的的疗法解决方案。通过产生混杂胺基酸，各种特异性可以酶应答或阻断。如胃泌酸调节可抑制不大部分能应答 GLP-1 也能应答皮质醇高高血压可抑制特异性。混杂胺基酸的化学合成使止痛剂对并不相同特异性的亲和力最优化。

三重低剂量可功运用于 GLP-1、GIP 和皮质醇高高血压可抑制特异性。理论上来说，联合胺基酸的功用不该不错，然而，由于变异甲状腺可抑制功用的复杂性以及每种胺基酸副功用的类比，缩减混杂胺基酸骨架使身高和高血压支配超过最佳缺点仍具备一定的挑战。另外的一个挑战是诊断前研究成果向诊断研究成果的过渡，由于存在物种的差异，在人体内中的非常需要缩减与并不相同特异性亲和力密切关系的抵消以超过最佳缺点。

来自十二指肠的其它止痛剂疗法靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被断定为最主要的具备肠促皮质醇可抑制功用的甲状腺可抑制，其它十二指肠来源的物质也参与了糖浆和能量一个系统调节，从而带入预见的疗法靶点。如叫作 L 细胞膜的甲状腺可抑制胺基酸 YY（PYY）具备较强的减缓甲状腺可抑制的effect，但会为疗法成年人和 2 型式白血病提供另外的捷径。比如说，由胃ε细胞膜腺体的生长可抑制，并能促使饥饿。

因此，拮抗生长可抑制的功用但会带入下降身高的有效解决方案。其他肝甲状腺可抑制，如胃泌可抑制、皮质醇泌可抑制、胆囊收缩可抑制、血管活性肠胺基酸以及脑下垂体腺苷酸环化酶应答胺基酸在生理pH下可以激发皮质醇岛可抑制腺体。因此，理论上这些甲状腺可抑制可以运用于 2 型式白血病的疗法。

已经有有研究成果说明了，高pH胆汁酸与 GLP-1 pH缩减和高血压更是佳有关，但会是通过激活十二指肠内腺体 L 细胞膜的 FXR 和 TGR5 发挥功用。因此，这些特异性也但会带入通过缩减 GLP-1 的腺体超过疗法目的的潜在靶点。最后，越来越多的证据说明了十二指肠芽孢的扭曲并能影响皮质醇岛感伤和激素。因此，调节十二指肠细菌的组成也但会带入预见 2 型式白血病的疗法解决方案。

从成年人疗程疗法经验中的发掘出的止痛剂疗法解决方案

有大量 2 型式白血病病变通过外科疗程使白血病缓解，因此，有医生指出外科疗程可以作为 2 型式白血病病变甚至一些妄想成年人病变的稳定的疗法解决方案。但直接影响介入疗法围疗程期的死亡率风险、转化不良及其它癌症，我们非常相信在预见 50 年成年人疗程将之后蓬勃发展带入一种为广泛运用疗法大方法有。然而，现在的成年人疗程并能指导日后的研究成果，即复制术后体内的的甲状腺可抑制变化情况的止痛剂疗法解决方案。

到现在为止，研究成果信息化在于肠促皮质醇可抑制 GIP 和 GLP-1。概述成年人疗程后白血病缓解的组态但会有助于确切其它潜在的偏向疗法解决方案的因可抑制。这些组态还包括肝甲状腺可抑制腺体的扭曲、肝道转化和胆汁酸腺体以及十二指肠芽孢的变化。此外，十二指肠腺体的STAT，如成胚胎发育膜生长因子 19 和 21，但会激活成年人疗程后高血压的更是佳。使用止痛理学方法有认出疗程致使其它因子的变化但会会实质性帮助更是佳高血压和身高。

基于肠促皮质醇可抑制疗法的安全问题

关于诱导心动过速（大部分 GLP-1 特异性低剂量）的长年实用性，起因皮质醇腺炎、皮质醇腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肺脏肾衰竭（saxagliptin 的一项实验中的）的潜在风险已有另据。然而，在这全面性数据最后仍辨识出良好的风险收益比。

基于肠促皮质醇可抑制疗法的预见适应症

现在，基于肠促皮质醇可抑制的疗法主要局限于 2 型式白血病，但各种研究成果仍未辨识出这些止痛剂在其它适应症全面性有更是为广阔的无疑。基于肠促皮质醇可抑制疗法预见的一个确切适应症为糖浆耐量损坏（IGT）或耐受高血压损坏（IFG）。已有另据对于成年人和糖浆激素损坏的一些人，GLP-1 特异性低剂量并能传染病白血病的起因，疗法时长至少持续 1 或 2 年。

同时，也有各种种类式试验指引 DPP-4 类固醇对糖浆激素紊乱的变异有潜在的效用。但 IFG 或 IGT 并并未相提并论为似乎的疾病，因而也并未除此以外的止痛剂疗法指征，这也是这类一些人止痛剂疗法的主要阻碍。鉴于白血病和 IFG/IGT 的界定有所认知，这种较毕竟的分类方法有在预见非常需要反思。

妊娠期白血病病患的妇女、多囊卵巢综合征妇女、其它 2 型式白血病的高危一些人以及另一类疾病 NAFLD 和 NASH 也但会从肠促皮质醇可抑制疗法中的获益。

现在，成年人的起因和大行其道仍未超过了大行其道病的程度。GLP-1 特异性低剂量已经有在其余部分国家被批准运用于疗法成年人，日后也有更是多这全面性的运用。GLP-1 特异性低剂量现有的剂量和剂型式能否下降身高将验证其为成年人的生前疗法方法有。这种疗法的潜在效用（长年身高下降、阻止白血病和白血病癌症还包括缺血性事件）需在大型式诊断实验中的实质性验证。但疾病早期的一些人展现出的效用但会非常在晚期一个组织损害仍未蓬勃发展到不可逆转时经常出现。

已经有的一些研究成果说明了，可以作为 1 型式白血病病变皮质醇岛可抑制疗法的辅助疗法更是佳病变高血压支配。这种联合疗法在预见 50 年是否并能之后使用还将一般来说在其它全面性是否有所改进，如免疫疗法或闭环皮质醇岛可抑制给止痛系统。

基于肠促皮质醇可抑制疗法的各种缺血性结尾的研究成果现在准备进行。如果这些研究成果结果辨识有缺血性全面性的获益，即使高血压并未显著差异，基于肠促皮质醇可抑制的止痛剂但会在冠心病疗法中的运用为广泛。然而，到现在为止已完成的缺血性结尾试验未辨识出 DPP-4 类固醇有显著的肺脏保护功用，其余部分情况但会是研究成果设计者、病人选择和试验持续时长的局限性。长年疗法或 GLP-1 酰胺是否也展现如此现在还尚不一致。

最后，大脑ACS病变预见但会带入基于肠促皮质醇可抑制疗法的一个适应症。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他大脑ACS疾病的动物假设中的病理学和系统获得更是佳。已经有，也有另据帕金森病病变的记忆和运动障碍也有所更是佳，从而指引基于肠促皮质醇可抑制止痛剂在这一层面的疗法吸引力。

如何实质性提高肠促皮质醇可抑制层面今后的研究成果？

自 GLP-1 首次断定为皮质醇岛可抑制促泌剂已即使如此 30 年。许多生物化学的认识和疗法方法有来自于一些系统化研究成果。然而，有关 GLP-1 为广泛的生物学effect中的许多新的问题将在预见获得解答。预见 50 年，我们期望看见更是多基于 GLP-1 及相关胺基酸结构上的疗法方法有，随着适应症的以内扩展到而不再局限降糖浆疗法，根据病变的非常需要选择最佳的疗法方法有。即使如此仍未经常出现了许多迷人的结果，预见一些意料之外的发掘出但会更是加促使该层面的实质性蓬勃发展。

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编辑： 杨茜